孢子在白血病

主要调查员Daniel C. Link,MD,Alan A.和Edith L.Wolff医学教授。

概述

首席研究员:丹尼尔链接,MD

华盛顿大学的专业研究卓越计划(孢子)在白血病旨在为白血病和骨髓增生综合征开发新的生物标志物和治疗方法。在这个孢子中,我们利用我们在癌症基因组学,免疫学和血液缺陷中的专业知识,在白血病发展创新的翻译研究。

我们的孢子包括五个翻译研究项目:

项目1:分子决定因素的偏曲线响应性
  • 基础科学联合领导者:马里兰州盖雷
  • 临床科学领头人之一:John Welch,MD,PHD
项目2:针对T细胞急性淋巴细胞白血病(T-All)淋巴细胞的靶向疗法
白血病
  • 基础科学联合领导者:丹尼尔链接,MD
  • 临床科学领头人之一:杰弗里Uy博士
项目3:剪接体突变MDS的新疗法
  • 基础科学联合领导者:马里兰州盖Graubert
  • 临床科学领头人之一:Matthew Walter,MD
项目4:AML的双特异性抗体治疗
  • 基础科学联合领导者:John F. Dipersio,MD,博士
  • 临床科学领头人之一:Peter Westevelt,医学博士
项目5:作为AML的内存样NK细胞增强血液细胞移植
  • 基础科学联合领导者:托德·菲尼格,医学博士
  • 临床科学领头人之一:阿曼达卡恩,MD

这些项目由三个共享资源支持:核心A.生物标本处理;核心b生物统计学;核心C.管理。该孢子还支持职业发展计划,招募和指导转译性白血病研究的新研究人员,以及支持创新转译概念的发展研究计划。

孢子共享资源(核心)

核心A:生物开发处理

导演:彼得·韦斯特维尔特医学博士
副主任马克·沃森医学博士

生物开发处理核心(核心A)负责鉴定和注册,每个患者引用的患者癌症中心有新诊断和复发血液学恶性肿瘤(不包括多个骨髓瘤)。欧宝体育代理来自这些患者的病理材料将使用现有的Siteman癌症中心(SCC)组织加工核心(TPC)进行银行,并且临床数据将在临床数据库中预期进行。欧宝体育代理

核心B:生物统计学

导演:菲利普·米勒博士

生物统计学核心提供资源,以协助规划,进行和分析所提出的研究,以这种方式,即定量分析是合适和照明的方式。该核心还有助于传播孢子内部和外部孢子和落地癌症中心(SCC)的适当信息。欧宝体育代理核心由4个项目中的每一个都由专用生物统治学人员提供。此外,指定的教师致力于有关专业生物信息学问题的合作。生物统计学核心将作为本申请中提出的四个主要项目的资源和合作者,职业发展计划和发展研究计划项目和孢子核心。

C:核心管理

导演:丹尼尔链接,MD

行政核心为所有包含白血病孢子的项目和核心提供行政监督和行政支持。行政核心的目标是监测所有方案组件的活动,遵守所有当地和联邦政府的拨款指南,并促进方案成员之间的沟通和合作。

职业发展计划(CEP)

Matthew Walter,MD,杰弗里Uy博士

我们的目标是招募和支持转译性白血病研究领域的新的独立研究人员。该研究计划将由CDP资助,预计将有一个主要的翻译成分,专注于白血病的病因学,诊断,早期检测,治疗,或人口科学。

资格

没有RO1或同等奖励的初级教员(指导教师或助理教授)或高级博士后(博士、医学博士或医学博士),其系主席书面承诺在奖励时晋升为指导教师或助理教授也有资格。

将每年颁发70,000美元(直接费用)。第二年的资金取决于充分进展。

提交指南

目前的应用程序周期为4月30日营业。有关其他信息,请联系Brittni Cannellabrittniblack@wustl.edu

2020年受奖者

坚持不懈

斯蒂芬·佩斯教堂,博士,博士

项目标题:化疗和无辐射HSCT调节的抗体 - 药物缀合物

急性髓细胞白血病是一种毁灭性的恶性肿瘤,成人患者的5年总生存率为28%,异基因造血干细胞移植提供了最好的治疗机会。已知异基因造血干细胞移植的抗白血病益处来自两个因素:化疗和/或放疗的移植前适应,以及移植物抗白血病(GvL)效应。然而,一个长期存在的挑战是,这些益处与患者的两个主要风险密不可分:调节方案相关的毒性和GvHD。异基因造血干细胞移植的不良反应在老年患者或有医学共病的患者中耐受性很差,这尤其成问题,因为AML主要诊断为老年人,且随着年龄的增长更具侵袭性。因此,需要进行最强化治疗的病人往往是最不能忍受的。因此,在不丧失异体造血干细胞移植抗白血病的关键益处的前提下,开发调节方案来最小化治疗相关的发病率和死亡率是一项迫切的、未得到满足的临床需求。

该提案的长期目标是将靶向免疫治疗剂作为新颖的基础,对于不需要化疗或辐射的allohsct调理的最小毒性策略。以前,显示了由连接到核糖体 - 灭活蛋白质Saporin(CD45-SAP)的CD45.2特异性抗体组成的ADC,以允许在鼠同胞中的高水平植入中。我们将这些发现扩展为同种异体环境,表明CD45-SAP Plus T细胞耗尽允许在MHC匹配和F1对亲本(HaploIdentical)HSCT中稳定的植入。此外,在与CD45-SAP结合结合CD45-SAP时,我们的实验室先前所示的JAK1 / 2抑制剂BARICINIB允许在F1对亲本HSCT模型中允许短期植入。尖锐的是,与在亚偶辐射调节的小鼠相比,CD45-SAP条件小鼠在母细胞至F1 GVHD模型中显示出最小的发病率或死亡率。最后,人CD45-SAP在体外成功地靶向人AML细胞系,主AML细胞和脐带血血液衍生的CD34 +细胞。基于这些初步研究,我们假设CD45-SAP的调节能够实现Allohsct-Make-Make Rooms用于供体HSC的目标,克服植入的免疫屏障,并消除白血病细胞 - 没有化疗,辐射或GVHD。

2019年获奖者

Miriam Kim,MD

Miriam Kim,MD

项目标题:嵌合抗原受体T细胞靶向试剂盒,用于治疗急性髓性白血病

T细胞可以通过基因工程来靶向癌细胞表面的特定细胞标记物,这种称为嵌合抗原受体(CAR) T细胞的治疗在治疗急性淋巴细胞白血病中非常成功。我们建议采用CAR - T细胞疗法,以满足急性髓系白血病(AML)患者的未满足需求,这是一种具有侵袭性的疾病,通常临床疗效不佳。利用CAR - T细胞治疗急性髓系白血病的障碍之一是正常血液干细胞上同时存在急性髓系表面标记物,因为针对这些抗原会导致骨髓衰竭。这一领域先前的努力集中于设法找到减轻这种毒副作用的战略;然而,我们建议利用这一优势,通过开发CAR - T细胞作为AML的治疗方法和异基因造血干细胞移植(HSCT)之前的调节方案。我们相信,CAR - T细胞联合造血干细胞移植将使两种治疗方法的效益最大化,并可导致AML患者的长期治愈。作为这一策略的概念验证,我们计划用CAR - T细胞靶向试剂盒(hspc的经典标记)。我们将广泛描述这种疗法在不同小鼠模型中的活性和毒性,以确保其安全性和有效性。

2017年受奖者

Matt Christopher,MD,PHD

马修·克里斯托弗,医学博士

项目名称:干细胞移植后AML复发早期检测的错误纠正测序

急性髓系白血病(AML)是一种危及生命的血液疾病,每年约有2万名新患者。对许多患者来说,最好的治愈方法是接受捐赠者的造血干细胞移植(HSCT)。不幸的是,许多aml患者——多达40-50%——即使在移植后仍会复发,在这种情况下治愈患者的机会很低。

大多数HSCT后的复发发生在前2年,患者在此期间的不同时间点接受监测骨髓活组织检查。如果有证据表明患者即将复发,他们可以接受一些治疗来防止复发。当患者仍处于缓解期时,试图预测复发的方法相对不敏感,如果早期发现复发,可能会得到更有效的治疗。出于这个原因,许多研究人员正试图开发更好的预测复发的技术。在一项初步研究中,我们小组发现,通过使用覆盖较深的下一代测序技术,一些AML相关突变可在复发前6个月的缓解样本中检测到。

在这一提议中,我们将返回更大的患者样本,并寻找最终复发的患者的AML突变以及那些从未复发的人。我们将在复发组中测试样品中的突变,并确认我们无法在没有复发的患者中找到突变。如果成功,我们将提出一种临床试验,以测试通过突变检测的AML复发的早期预测是否可以预测并防止HSCT后复发。

2016年获奖者

Grazia abou-Ezzi,博士

Grazia abou-Ezzi,博士
项目标题:间充质基质细胞中的TGFB信号传导

造血干/祖细胞(HSPCs)位于骨髓内的专用微环境中,称为骨髓利基。骨髓利基是多种细胞类型的混合,包括间充质基质细胞。在这项研究中,我们专注于了解骨髓利基如何在Myeloproiferative肿瘤(MPNS)的小鼠模型中改变。已知转化生长因子β(TGF-β)调节间充质基质细胞分化;有趣的是,在MPN患者中,TGF-β水平显着增加。我们预测TGF-β通过改变间充质基质细胞稳态,并且此外,这可能导致MPN患者观察到的脾肿大。最近的数据表明,TGF-β是骨髓纤维化的主要驱动器。虽然骨髓纤维化的起源细胞很大程度上是未知的,但我们预测高水平的TGF-β通过骨细胞刺激纤维连接蛋白和胶原蛋白的分泌。

为了调查目标1,我们产生了一种小鼠模型,其中TGF-β信令在骨髓间充质细胞中特别抑制。使用该模型,我们将表征骨髓间充质细胞受髓质抑制后造血回收中TGF-β信号传播影响的骨髓间充质细胞的作用。在AIM 2,MPL W515L逆转录病毒移植模型将用于诱导骨髓纤维化。转导的细胞将被移植到与目的1相关的小鼠模型中,然后进行相关分析,以评估随着纤维化的发展骨髓中的变化。

本研究的最终目标是转化关于骨髓间充质细胞的TGF-β信号效应的基本观察和髓抑制剂和肌鳞植物的造血室,以推动MPN患者的患者。我们预测,本研究的结果将通过在用肌骨抑制剂治疗后优化造血回收来改善这些患者的结果。此外,由于目前没有有效的骨髓纤维化治疗,我们的工作可以为MPN患者治疗骨髓纤维化的新疗效奠定基础。

发展研究计划(DRP)

劳拉舒特斯塔,MD,丹尼尔链接,MD

目标是支持创新的翻译白血病研究。拟议的项目将被审查,即他们将在一两年内培养,提交外部同行审查资金。对于具有临床试验的项目,他们必须在奖励六个月内准备好研究激活。

资格

所有教师(教练级别或更高版本)都有资格。此外,在裁决时向促进讲师或助理教授的职位主持的高级博士研究员将符合条件。将偏好于初中或建立具有新的翻译白血病研究重点的调查员。

最多三个项目将每年最高可获70,000美元(直接费用)。基于竞争更新,可以考虑所选项目的第二年资金。

提交指南

目前的应用程序周期为4月30日营业。有关其他信息,请联系Brittni Cannellabrittniblack@wustl.edu

2020年的获奖者

辛格博士

Nathan Singh,MD,MS

项目名称:急性白血病嵌合抗原受体T细胞功能障碍的病因学

嵌合抗原受体汽车T细胞(CAR T)彻底改变了B细胞癌症的患者,特别是儿科和年轻成年患者的复发或难治性急性淋巴细胞白血病(全部) - 一种历史上的结果。近85%的患者患者治疗治疗后均在治疗后完全缓解。然而,不幸的现实是,这些患者中只有一半会经历持久的回应。对于不响应(〜15%)的患者的少数一小部分,并且在汽车治疗后复发的患者的较大分数(〜40%)似乎转移T细胞的失败是成功白血病灭绝的主要障碍。我们最近发现长时间暴露于白血病细胞,这发生在没有反应或复发的所有患者中,直接导致汽车T失败,允许疾病进展。这是第一次识别机制,负责汽车T成功的最常见的障碍。

该提案旨在建立在这一发现的基础上,并了解长期暴露在白血病中是如何重新编程CAR - T细胞失败的。使用基于实验室的模型和对接受CAR治疗的患者样本的评估相结合,我们将制定导致失败的细胞过程蓝图。

这将直接导致识别失败促进途径,并揭示可以操纵的分子靶标以防止使用先进的蜂窝工程技术进行汽车T失败。这些失败的

汽车T细胞将导致全部患者更有效和更耐用。

c katerndahl

凯西katerndahl,phd

项目标题:作用GATA2骨髓祖细胞的自我更新和转化

大约20,000例急性髓性白血病(AML)的新病例每年在美国发生。AML化疗损害了身体中的所有分裂细胞,从而导致许多严重的副作用;虽然骨髓移植可以是治愈性的,但它也具有许多副作用,这导致20%的患者从程序的并发症中导致死亡。总体而言,AML患者的5年生存率仅为〜25%。显然,对更具体,更有效,含量较小的疗法有很大的需求。但要实现这些目标,我们

需要更好地理解导致AML的细胞和遗传机制;我们希望这一信息可以用于开发这些机制的治疗。我们使用了几种具有良好特征的AML模型,并结合最现代的实验室技术,以更好地理解特定基因如何影响AML的起始和进展。我们最近发现了一种叫做GATA2作为AML的潜在监管机构,我们现在开始了解有多重要GATA2作为白血病抑制器,以及如何在AML细胞中恢复其功能。当遗传该基因的突变时,它们大大增加了AML的寿命风险;当在成年生命中获得突变时,可以通过未知的机制加速AML进展,我们打算在这一提案中定义。本知识可能允许我们设计新的策略,以恢复AML细胞中该基因的功能作为AML患者的治疗策略。

玛格丽特·费里斯医学博士

项目标题:定义白血病rxra的互联组

类维生素a受体在血液发育中起着重要作用。这些受体很有趣,因为它们可以用一种叫做维a酸的小分子药物打开或关闭,而且维a酸能成功治愈大多数患有急性早幼粒细胞白血病的罕见白血病患者。在其他形式的急性白血病中也观察到类维生素a反应,但反应往往不那么强烈或持久。白血病中类维生素a反应的机制尚不清楚,但可用于改善类维生素a作为活性药物或选择其他对类维生素a反应的患者。这个项目的目标是使用最先进的,无偏倚的,全基因组技术来定义类维生素a抗白血病作用的机制。我们将使用三种不同的方法来描述当视黄酸受体暴露于视黄酸治疗时发生的蛋白质相互作用和DNA结合的变化。这些实验将确定在白血病细胞中打开类维生素a受体的分子后果。我们未来的目标将是利用这些信息来改善类维生素a作为抗白血病治疗方法,并扩大其对其他患者的使用。

2019年获奖者

Berrien-elliott.

Melissa Berrien-elliott,博士

项目名称:嵌合抗原受体修饰记忆样(CAR-ML) NK细胞治疗白血病免疫治疗

在这里,我们建议测试新的嵌合抗原受体表达,诸如急性白血病的嵌合抗原受体表达,记忆样(CAR-ML)天然杀伤(NK)细胞的临床疗效。急性髓性白血病(AML)是开发骨髓细胞的激进癌,其预后差,并且用标准治疗治疗的患者的患者的长期无病生存率差。急性淋巴细胞白血病是发展淋巴细胞的最常见的儿童癌症。最近,已经批准了Car-T细胞用于治疗所有,但与严重毒性昂贵和昂贵,包括细胞因子释放综合征。

我们已经建立了人NK细胞后,用白细胞介素(IL)-12,-15和-18的简要组合刺激后,将先天记忆力表现出来。初步数据表明,与幼稚或对照细胞相比,记忆样NK细胞表现出显着增强的AML识别,功能,寿命和增殖潜力。最近的初步数据还表明,同种异体记忆样NK细胞的给药是安全的,可行的,并导致成人和儿科AML患者中的临床反应。我们假设增强肿瘤靶向(汽车)的方法将改善内存样NK细胞的临床疗效,同时最小化与当前汽车疗法相关的毒性。这里将在体外表征CD33和CD19-SCV表达CD33 +和CD19 + AML /所有靶标的CD33和CD19-SCFV,并使用NSG-异种移植小鼠模型在体内定义它们的功效。最终,这些研究将提供用于治疗急性白血病的新型Car-Ml NK细胞的临床前理由。

韦尔奇

Matt Walter,MD和中生You,Phd

项目标题:靶向临界介导的RNA腐烂在抗裂纹瘤骨髓骨髓恶性肿瘤中

这个项目的目标是开发新的方法来治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者,这些患者的一组基因涉及RNA剪接(剪接体基因)。MDS和AML样本中剪接体基因的突变会导致患者血细胞中RNA的异常拼接(即RNA剪接)。我们从之前的研究中了解到,剪接体突变的癌细胞对进一步干扰RNA剪接的药物更敏感,这增加了突变细胞更依赖细胞降解异常RNA能力的可能性。无义介导的RNA衰变(NMD)是我们细胞中的一种途径,它可以清除含有过早终止密码子的异常RNA,这些密码子是在剪接体突变细胞中产生的。

我们的初步数据表明,抗乳头体突变细胞对抑制NMD的药物敏感。该数据支持假设,即抗粘密体突变细胞依赖于完整的废话介导的RNA衰减以存活。我们将使用几种方法测试这种可能性。我们将判断表达广泛的抗磷酸体基因突变是否使血细胞使用药物和遗传方法对NMD抑制敏感。接下来,我们将确定为什么抗缩蛋白酶体突变细胞对NMD抑制敏感。共同地,这些实验的结果将用于规划临床试验,以治疗MDS和AML患者的新药,可以杀死抗凝素体突变癌细胞并改善患者的结果。

哦,斯蒂芬

Stephen Oh,医学博士

项目标题:白血病转型单细胞空间表征

该项目的目标是识别并描述骨髓增生性肿瘤(MPNs)患者骨髓中转化为急性白血病的特定细胞类型。利用一种被称为成像质细胞术(IMC)的新技术,我们的目标是确定这些细胞在骨髓中的位置,从而了解它们如何与相邻细胞相互作用,促进白血病的进化。通过了解这些细胞在其居住地的行为,我们寻求新的治疗干预途径。从长远来看,我们的目标是设计出广泛预防白血病发展的策略。

卫生博士

Karolyn Oetjen,MD,PHD

项目名称:以成像细胞术为特征的骨髓增生异常综合征中的基质相互作用

髓系肿瘤包括骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML),与骨髓环境有复杂的相互作用。正常的血液发育来源于造血干细胞,造血干细胞在骨髓基质细胞的生态位中得到支持。造血干细胞生态位中的许多细胞因子的生长信号可能支持恶性细胞增殖。特别是在MDS中,骨髓环境中细胞因子的增加与疾病的发展有关。

这一认识大部分来自小鼠疾病模型,但由于技术和患者样本的限制,在患者中描述MDS变得更具挑战性。成像技术的改进现在允许同时显示多达40个细胞标记物。我们建议将这一创新技术应用于MDS患者的活检标本,以检测骨髓环境中恶性细胞与基质细胞的相互作用。量化造血生态位中的相互作用将提供对驱动MDS发病机制的空前规模的炎症环境的理解。

2018年获奖者

崔

Jaebok Choi,博士,马

标题:增强造血细胞移植的抗白血病效应

骨髓移植(BMT)对高风险和复发白血病和其他血液癌的患者仍然是最有效的治疗方法。BMT对这些血液学恶性肿瘤的治疗益处主要来自供体的肿瘤抗击T细胞,也称为接枝与白血病(GVL)效应。However, BMT also comes with the risk that the donor T cells in the transplant (graft) will become overzealous and begin to attack not only the leukemia, but also the patient’s skin, intestines, lung, and liver resulting in graft-versus-host disease (GvHD). These two effects of BMT are difficult to separate. As a result, immunosuppressive therapeutic strategies that are often used to prevent and treat GvHD may adversely affect a patient’s survival by reducing the beneficial GvL effect and consequently increasing malignancy relapse. Therefore, finding a means to enhance the GvL activity of T cells while eliminating their tendency to cause GvHD is a major clinical goal in the BMT field. However, the mechanisms by which allogeneic donor T cells differentially modulate GvHD and GvL remain largely unknown. This gap in our mechanistic understanding hinders our ability to treat GvHD while preserving GvL. Accordingly,我们将首次使用无偏的全基因组CRISPR/Cas9文库鉴定新的GvL- vs GvHD相关分子靶标。我们的研究将机械地解剖GVHD与GVL,并在消除GVHD时提供新的治疗策略来增强GVL的见解。

韦尔奇

John Welch,PHD

题目:优化维甲酸治疗急性髓性白血病

目前的急性髓性白血病(AML)的治疗是有毒的,只需治疗约30%的患者。我们需要更具副作用的药物。在该项目中,我们将探讨AML,全反式视黄酸(ATRA)和苯甲酮中两种药物的潜力。这些都是药片,他们是FDA批准的,它们具有非常容忍的副作用。我们发现该组合具有引人注目的协同作用,并导致体外侵略性白血病模型中的细胞死亡,这与我们在AML患者中作为单一的单一时观察到的患者的剧烈结果形成鲜明对比。在这项研究中,我们寻求更好地了解促进协同作用的分子机制并在化学上优化贝卡罗汀以治疗AML患者。ATRA和Bexarotene结合了两种相应的蛋白质,Rara和RXRA,其形成单个复合物。我们认为如何发生协同作用,因为当ATRA和Bexarotene都结合时,抑制蛋白只能从该综合物中移位。其他群体已合成了贝卡罗宁的许多衍生物。我们将结合这些化合物的最佳化学特征,看看我们是否可以开发一种具有更好活动和更少副作用的单一药物。 Mechanistic discoveries will be used to determine the optimal characteristics of retinoids for AML treatment and to refine our drug development. In parallel, we are working to develop a clinical trial of combination ATRA and bexarotene. We hope to learn from this initial trial and then develop future trials with more optimized and AML-specific compounds.

2017年获奖者

马修·库珀博士

马修·库珀博士

标题:“剥离架子”耐腐蚀性耐药性,用于治疗T细胞恶性肿瘤

T细胞恶性肿瘤代表一类毁灭性血液学癌,儿童和成人中具有高复发和死亡率,目前没有有效或有针对性的疗法。尽管多剂多剂化疗方案,少于50%的成人和75%的T-全部存活超过五年。对于初始治疗后复发的人,挽救化疗方案在20-40%的病例中诱导剩余。因此,针对T细胞恶性肿瘤的靶向治疗代表了显着的未满足医疗需求。

设计以表达嵌合抗原受体(汽车)的T细胞是一个有前途的癌症免疫疗法。这种靶向疗法表明了诱导患者B细胞白血病和淋巴瘤患者的剩余甚至长期的无期间歇生存的巨大潜力。然而,T效应细胞和T细胞恶性肿瘤之间的靶抗原的共同表达由于CAR-T(Fratricide)的意外自杀而导致Car-T靶向T细胞肿瘤的开发有限,并且无法收集足够的T细胞的汽车 -从患者那一代。使用CRISPR / CAS9基因编辑技术,我们克服了这些障碍,以产生杀死T细胞癌症的CAR-T。该项目的目标是进一步开发基因编辑的Car-T针对T细胞恶性肿瘤,这是T细胞白血病和T细胞非霍奇金淋巴瘤的第一个临床可行的养老细胞疗法。

强张,博士

强张,博士

项目标题:稳定AML细胞全面全球蛋白质组学分析

在研究白血病的原因时,研究人员发现了与疾病进展和复发相关的多种基因组故障。DNA测试忽略了疾病的另一个潜在贡献者,可能是驾驶白血病细胞的蛋白质,也可以靶向现有和新的治疗。如果可以将DNA描述为身体的遗传蓝图,蛋白质可能被认为是执行计划的建筑工人。

研究这一蓝图对于了解包括白血病在内的遗传疾病可能至关重要,但这种关注也意味着,与工人有关的一些问题可能会被忽略。蛋白质基因组学作为一门整合这两种患者信息流的科学正在崛起。这项工作将评估其潜力,并开发用于下一代蛋白质组学的具有基因组特征的白血病细胞库的设备。这一成功将使利用蛋白质基因组学来发现白血病新的生物标志物和药物靶点的大量患者研究成为可能。

2016年获奖者

Fehniger博士托德·菲尼格,医学博士

项目名称:用供者记忆样NK细胞过继免疫疗法增强mhc -单倍体同一性HCT

该项目开发了利用免疫系统来对抗白血病的新策略,并试用该观点对复发或难治性(Rel / Ref)急性髓性白血病(AML)的患者进行早期阶段临床试验。该研究利用天然杀伤(NK)细胞,这是一种自然能够识别和消除癌细胞的免疫细胞。最近的工作表明,用三种细胞因子(IL-12,IL-15和IL-18)激活供体NK细胞,由免疫细胞用于通信的激素信号,导致了一种称为记忆的长寿命高效的NK细胞类型 -像NK细胞一样。该项目将内存像NK细胞疗法和标准的“迷你”造血细胞移植组合在一起,并将测试像白血病患者膨胀,延长,持续性和对抗白血病的能力。这种发展项目将导致使用与复发或难治性AML的患者的相同策略进行更大的第2期研究。

格兰特Challen

授予挑战,博士

项目标题:识别白血病患者中的新型依赖性

表观遗传学是一种术语,用于指对改变细胞性质的基因组的修饰,而不改变DNA本身的序列。表观遗传修饰如DNA甲基化作用,如蓝图,通过通知每个特定的细胞类型应该打开或关闭该基因的每个特定细胞类型。表观遗传标记的异常分布与各种人类癌症有关,最符合血症癌如急性髓性白血病(AML)和髓细胞增强综合征(MDS)。此外,基因组测序研究表明,所有AML和MDS的患者中几乎一半的患者在分子机械的某些组分中具有遗传突变,该分子机械负责调节这些DNA甲基化标记。这些疾病中的两种最常见的基因是DNMT3ATET2,它们分别起添加和去除基因组DNA甲基化的作用。然而,对这些患者的分析并没有发现一致的DNA甲基化差异来解释突变如何导致癌症。由于这些突变通常会使癌症对常规化疗产生抗药性,因此迫切需要更好地了解这些突变是如何导致癌症的,从而开发出更理想的治疗方法。

我们的假设是DNA甲基化以外的表观遗传变化是这些突变患者疾病的关键贡献。在这个项目中,我们将识别表观遗传途径,这对细胞的存活至关重要DNMT3ATET2突变目标是在这些患者中识别治疗的新途径。我们研究的主要工具是我们在实验室中进行的小鼠模型,其中携带基因中的基因突变DNMT3ATET2我们表现​​出一种类似于人类MDS的疾病。我们将使用这些小鼠的骨髓干细胞来确定其他因素对癌症引发的重要因素是使用称为CRISPR / CAS9的基因组编辑工具的“敲除”特异性表观遗传调节剂。该技术使我们能够非常快速地迅速地从预先存在的细胞中除去其他外观遗传修饰基因DNMT3ATET2突变。然后,我们通过使用高通量基因组测序确定从小鼠随时间从小鼠中鉴定哪种细胞,鉴定所有突变细胞,并鉴定哪些基因是癌症所必需的。消失的任何突变意味着需要特定基因来存活癌细胞,因为没有这种基因癌细胞死亡并且丢失。因此,消失的任何突变都代表了患者的新药物靶标DNMT3ATET2突变。

Lee Ratner,MD,PHD
项目名称:蛋白激酶C突变在成年t细胞白血病中的作用

人T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)是导致T细胞恶性肿瘤,成人T细胞白血病淋巴瘤(ATL)。这是一种高度难治性的恶性肿瘤,缺乏有效的治疗方法,长期存活率低于4%。目前的项目是基于令人兴奋的新数据,即基因突变是常见的,这些基因编码的通路成分允许T细胞受体诱导T细胞生长。值得注意的是,我们发现这些组件之一,蛋白激酶Cβ似乎被激活在大约三分之一的情况下通过突变,和一个额外的第三个刺激的情况下通过改变蛋白质的蛋白激酶C。我们将确定最常见的蛋白激酶C突变对小鼠T细胞的生长很重要,以及被突变蛋白激活的基因。我们还将确定蛋白激酶c突变对免疫缺陷小鼠ATL细胞的生长是否重要。在这两种小鼠模型中,我们将确定哪些基因被这种蛋白激酶c的突变形式激活。此外,我们将确定蛋白激酶c抑制剂enzastaurin是否会阻止T细胞增殖。总的来说,这些研究有可能导致ATL治疗的重要临床进展,这可能会应用于其他白血病或淋巴瘤。

临床试验

锡兰癌症欧宝体育代理中心提供了许多类型的临床试验,也称为临床研究或研究方案。在任何特定的时间,索曼正在进行中有350多项治疗试验。

有关本网站所列临床试验的更多信息,请拨打314-747-7222或800-600-3606免费电话或电子邮件siteman@wudosis.wustl.edu

孢子接触病人电子通讯

intouchspore.

作为对病人护理的承诺的一部分,华盛顿大学Siteman癌症中心的白血病孢子研究小组发表了电子通讯,欧宝体育代理孢子触摸适用于白血病患者及其家人。本通讯的目标是提供有价值的信息作为我们在临床和医学研究社区内提供世界一流的护理,研究和资源的使命的延伸。

孢子触摸是一份数字出版物,每年通过电子邮件发布三次,主要关注白血病、骨髓增生异常综合征或干细胞移植相关问题。它的特点是病人故事,医生访谈,临床试验信息,事件和其他里程碑。

要了解有关该出版物的更多信息,请发送电子邮件InTouch@wustl.edu或致电314-273-2607。

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John Dipersio,MD,博士
领导者,项目4
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马里兰州盖雷
联合领袖,项目1
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电子邮件:timley@wustl.edu

丹尼尔链接,MD
首席研究员;领导者,项目2;导演,核心C;联合,组成
电话:314-362-8771
传真:314-362-9333
电子邮件:danielclink@wustl.edu

Graham Colditz,MD,Drh
导演,核心B
电话:314-454-7940
传真:314-747-3935
电子邮件:colditzg@wustl.edu

南希Reidelberger
孢子管理员
电话:314-362-9337
传真:314-362-9333
电子邮件:nreidelb@wustl.edu

劳拉舒特斯塔,MD
联合,组成
电话:314-286-1813
传真:314-286-2893
电子邮件:schuettpelz_l@wustl.edu

杰夫•Uy医学博士
主席,CEP;协同领导,项目2
电话:314-747-8439
传真:314-454-7551
电子邮件:guy@wustl.edu.

Matthew Walter,MD
主席,CEP;协同项目3
电话:314-362-9409
传真:314-362-9333
电子邮件:mjwalter@wustl.edu

马克·沃森博士
主任,核心
电话:314-454-7919.
传真:314-454-5208
电子邮件:watsonm@wustl.edu.

John Welch,MD,PHD
领导者,项目1
电话:314-362-2626
传真:314-362-9333
电子邮件:jwelch@wustl.edu.

彼得·韦斯特维尔特医学博士
核心A董事;联合领袖,项目4
电话:314-454-8323
传真:314-454-7551
电子邮件:pwestervelt@wustl.edu