孢子在白血病

首席研究员Daniel C. Link,医学博士,Alan A.和Edith L. Wolff医学教授。

概述

主要调查员:丹尼尔链接,MD

华盛顿大学的专业研究卓越计划(SPORE)的目标是开发新的生物标记物和治疗白血病和骨髓增生异常综合征。在这个孢子,我们利用我们的专业知识,在癌症基因组学,免疫学,和造血发展创新转化研究白血病。

我们的SPORE包括五个转化研究项目:

项目1:地西他滨的反应的分子决定因素
  • 基础科学领头人之一:蒂莫西·莱伊,MD
  • 临床科学联合领导者:John Welch,MD,PHD
项目2:T细胞急性淋巴母细胞白血病(T- all)淋巴细胞靶向治疗
白血病
  • 基础科学领头人之一:丹尼尔链接,MD
  • 临床科学联合领导者:Geoffrey UY,MD
项目3:脾脏突变体MD的新疗法
  • 基础科学领头人之一:马里兰州盖Graubert
  • 临床科学联合领导者:马修·沃尔特博士
项目5:作为AML的内存样NK细胞增强血液细胞移植
  • 基础科学领头人之一:托德费希格,博士,博士
  • 临床科学联合领导者:阿曼达Cashen博士
项目6:异基因造血干细胞移植后AML的双特异性抗体治疗
  • 基础科学领头人之一:约翰·迪珀西奥,医学博士

这些项目由三个共享资源支持:Core A.生物标本加工;核心b生物统计学;C.行政管理。该SPORE还支持一个职业提升计划,以招募和指导转译白血病研究的新研究者,以及一个发展研究计划,以支持创新的转译概念。

SPORE共享资源(内核)

核心A:生物标本加工

导演:Peter Westervelt,MD,博士
副主任:Mark Watson,MD,博士

生物开发处理核心(核心A)负责鉴定和注册,每个患者引用的患者癌症中心有新诊断和复发血液学恶性肿瘤(不包括多个骨髓瘤)。欧宝体育代理来自这些患者的病理材料将使用现有的Siteman癌症中心(SCC)组织加工核心(TPC)进行银行,并且临床数据将在临床数据库中预期进行。欧宝体育代理

核心B:生物统计学

导演:J. Philip Miller,PHD

生物统计学核心提供资源,以协助规划,进行和分析所提出的研究,以这种方式,即定量分析是合适和照明的方式。该核心还有助于传播孢子内部和外部孢子和落地癌症中心(SCC)的适当信息。欧宝体育代理核心由4个项目中的每一个都由专用生物统治学人员提供。此外,指定的教师致力于有关专业生物信息学问题的合作。生物统计学核心将作为本申请中提出的四个主要项目的资源和合作者,职业发展计划和发展研究计划项目和孢子核心。

C:核心管理

导演:丹尼尔链接,MD

管理核心为组成白血病孢子的所有项目和核心提供执行监督和管理支持。管理核心的目标是监督所有项目组成部分的活动,遵守所有地方和联邦政府对拨款管理的指导方针,并促进项目成员之间的沟通和合作。

职业增强计划(CEP)

马修·沃尔特博士,及Geoffrey UY,MD

目标是在翻译白血病研究领域招募和支持新的独立调查人员。预计将由CDP资助的研究举措将有一个主要的翻译组分,重点是白血病病因,诊断,早期检测,治疗或人口科学。

资格

没有RO1或同等补助金的初级教员(讲师或助理教授)或高级博士后研究员(博士、医学博士或医学博士),如果系主任书面承诺在获奖时晋升为讲师或助理教授,也有资格获得此项奖励。

将每年颁发70,000美元(直接费用)。第二年的资金取决于充分进展。

提交指南

当前申请周期开放至2021年9月15日。有关更多信息,请联系Brittni Cannellabrittniblack@wustl.edu

2021年获奖者

费拉罗博士 弗朗西斯卡·费拉罗,医学博士

项目名称:MYC蛋白相互作用体

这项研究的长期目标是更好地理解MYC并最终利用这一信息改进AML的治疗。在这项提议中,我们将对急性髓系白血病(AML)中的“MYC蛋白相互作用体”进行无偏性筛选。虽然MYC是一种有效的致癌基因,与许多实体肿瘤患者的不良预后相关,其在AML发病机制中的确切作用尚不清楚,部分原因是它在几乎所有AML样本中过度表达。在我们最近的临床研究中,我们发现正常核型AML患者仅接受化疗作为治疗后即可治愈MYC突变在这些个体中显著富集(6/28例,而在所有AML病例中<2%,FDR=0.01)。与这些临床观察相一致,我们发现MYCP59Q突变——AML中最常见的突变之一——使细胞对阿糖胞苷敏感在体外在活的有机体内.由于MYC是一个转录因子,我们使用小鼠造血细胞表达的单细胞RNA-seq (scRNA-seq)MYCWT或MYCP59Q,并发现MYCP59Q改变与RNA剪接相关的一组基因的表达。为了开始理解这些观察结果的分子基础,我们评估了P59Q突变如何影响MYC蛋白功能,并表明MYCP59Q显著延长MYC半衰期。此外,使用无偏蛋白质接近标记分析(“Bio-ID”),我们发现MYCP59Q蛋白改变MYC与几种转录共激活剂相互作用的能力。我们的初步结果强烈表明MYC的突变会导致独特的细胞后果,这与野生型的过度表达不同MYC蛋白质。具体来说,我们假设aml相关的MYC突变可以改变其结合共同基因的能力激活剂或其他相关蛋白,可能导致MYC靶标结合改变,导致转录变化将AML细胞敏化至红糖。本建议将进一步阐述这些观察结果,以阐明aml相关的功能和分子后果MYC突变

2020奖项

年代Persaud

Stephen Persaud,医学博士

项目名称:用于化疗和无辐射造血干细胞移植的抗体-药物结合物

AML是一个毁灭性的恶性肿瘤,成人总体5年生存率为28%,allohsct提供了治疗的最佳机会。allohsct的已知抗白血病益处来自两个因素:预移植调理和/或辐射,以及移植物与白血病(GV1)效应。然而,长期的挑战是,这些益处与患者的两个主要风险有比关联:调节方案相关的毒性和GVHD。Allowsct的不良反应在老年患者或医疗合并症患者中仍然耐受性差不多,这是特别问题,因为AML主要被诊断为老年人,并且具有促进年龄的侵略性。因此,疾病认证最强烈治疗的患者通常是最不能容忍的患者。因此,迫切需要开发调理方案的迫切需要,可使治疗相关的发病率和死亡率降低,而不会失去allohsct的关键抗白血病益处。

该提案的长期目标是将靶向免疫治疗剂作为新颖的基础,对于不需要化疗或辐射的allohsct调理的最小毒性策略。此前,由与核糖体失活蛋白saporin (CD45-SAP)相连接的cd45.2特异性抗体组成的adc被证明可以在小鼠同基因HSCT1中进行高水平的植入。我们将这些发现扩展到异基因环境中,显示CD45-SAP加T细胞耗尽可以在mhc匹配和f1 -亲本(单倍相同)的HSCT中稳定植入。此外,我们实验室之前证明的JAK1/2抑制剂baricitinib可有效抑制GvHD,当与CD45-SAP联合使用时,可在f1 -亲本HSCT模型中短期内植入。值得注意的是,CD45-SAP条件化的小鼠与亚致死照射条件化的小鼠相比,在双亲- f1 GvHD模型中发病率或死亡率最低。最后,人CD45-SAP在体外成功靶向人AML细胞系、原代AML细胞和脐血来源的CD34+细胞。基于这些初步研究,我们假设基于cd45 - sap的调节可以实现异源造血干细胞的目标——为供体造血干细胞创造空间,克服移植的免疫障碍,消除白血病细胞——而无需化疗、放疗或GvHD。

2019年获奖者

Miriam Kim,MD

Miriam Kim,MD

项目名称:靶向KIT的嵌合抗原受体T细胞治疗急性髓系白血病

T细胞可以通过基因工程来靶向癌细胞表面的特定标记物,这种被称为嵌合抗原受体(CAR) T细胞的治疗在急性淋巴细胞白血病的治疗中非常成功。我们建议采用CAR - T细胞治疗,以满足急性髓系白血病(AML)患者未满足的需求,这是一种侵袭性疾病,临床预后普遍较差。使用CAR - T细胞治疗AML的障碍之一是正常血液干细胞上同时存在AML表面标记物,因为靶向这些抗原将导致骨髓衰竭。该领域之前的努力集中在试图找到减轻这种毒副作用的策略;然而,我们建议利用这一优势,通过开发CAR - T细胞作为AML的治疗方案和异基因造血干细胞移植(HSCT)前的调节方案。我们相信,CAR - T细胞与造血干细胞移植的结合将使两种治疗方法的好处最大化,并可能导致AML患者的长期治疗。作为这一策略的概念证明,我们计划以CAR - T细胞为靶点,KIT是hspc的经典标记物。我们将在不同的小鼠模型中广泛描述该疗法的活性和毒性,以确保其安全性和有效性。

2017年获奖者

Matt Christopher,医学博士

马修克里斯托弗,MD,博士

项目标题:干细胞移植后早期检测AML复发的误差测序

急性髓系白血病(AML)是一种危及生命的血液疾病,每年约有2万名新患者感染。对许多患者来说,治愈的最佳机会是从捐献者那里获得造血干细胞移植(HSCT)。不幸的是,许多aml患者-多达40-50% -在移植后仍然复发,在这种情况下治愈的机会很低。

HSCT后的大多数复发发生在头两年内,在此期间,患者在不同时间点接受骨髓活检监测。如果有证据表明患者即将复发,他们可以接受一些治疗,以防止复发。当患者仍处于缓解期时,试图预测复发的方法相对不敏感,如果早期发现复发,则可能更有效地治疗复发。出于这个原因,许多研究人员正试图开发更好的预测复发的技术。在一项初步研究中,我们的研究小组表明,通过使用深度覆盖的下一代测序,在复发前6个月内,在缓解样本中可以检测到一些AML相关突变。

在这项提议中,我们将回到更大的患者样本组,并在最终复发和从未复发的患者中寻找AML突变。我们将检测复发组的样本中是否存在突变,并确认没有复发的患者中没有突变。如果成功,我们将提出一项临床试验,检验通过突变检测早期预测AML复发是否可以预测和预防HSCT后复发。

2016年受奖者

Grazia Abou Ezzi博士

Grazia Abou Ezzi博士
项目名称:TGFβ信号传导中的间充质干细胞

造血干/祖细胞(hspc)驻留在骨髓中一个被称为骨髓生态位的特殊微环境中。骨髓生态位是多种细胞类型的混合物,包括间充质间质细胞。在这项研究中,我们重点了解骨髓增生性肿瘤(MPNs)小鼠模型中骨髓生态位是如何改变的。转化生长因子β (TGF-β)调节间充质间质细胞的分化;有趣的是,MPN患者TGF-β水平显著升高。我们预测TGF-β通过改变间充质间质细胞稳态扰乱骨髓生态位,进而可能导致MPN患者脾肿大。近期数据显示TGF-β是骨髓纤维化的主要驱动因素。虽然骨髓纤维化的细胞来源尚不清楚,但我们预测高水平的TGF-β刺激成骨细胞分泌纤维连接蛋白和胶原蛋白。

为了研究目的1,我们构建了骨髓间充质细胞中特异性抑制TGF-β信号的小鼠模型。利用这个模型,我们将描述骨髓间充质细胞受TGF-β信号影响在骨髓抑制后造血恢复中的作用。在目标2中MPL W515L逆转录病毒移植模型将用于诱导骨髓纤维化。转导细胞将移植到与AIM 1相关的小鼠模型中,然后进行相关分析,以评估骨髓变化作为纤维化的发展。

这项研究的最终目标是把关于对骨髓间充质细胞TGF-β信号效应和骨髓抑制和骨髓增殖性条件下,造血隔成患者的MPN推进护理的基本看法。我们预测,这项研究的结果将通过提供关键的见解与骨髓抑制剂治疗后优化造血恢复改善这些患者的预后。此外,由于目前有骨髓纤维化无有效的治疗方法,我们的工作可以为患者的MPN新的治疗策略,以治疗骨髓纤维化的基础。

发展研究计划(DRP)

劳拉Schuettpelz博士,及丹尼尔链接,MD

目标是支持创新的翻译白血病研究。拟议的项目将被审查,即他们将在一两年内培养,提交外部同行审查资金。对于具有临床试验的项目,他们必须在奖励六个月内准备好研究激活。

资格

所有教员(讲师级别或以上)都有资格。此外,获得系主任书面承诺并在获奖前晋升为指导教授或助理教授的高级博士后也可申请。优先考虑有新的白血病转译研究重点的初级教师或已建立的研究者。

最多三个项目每年最多可获资助70,000美元(直接成本)。选定的项目可考虑在竞争性续期的基础上获得第二年的资助。

提交指南

当前申请周期截止到2022年初。欲了解更多信息,请联系Brittni Cannellabrittniblack@wustl.edu

2021年获奖者

费里斯博士

Margaret Ferris,医学博士,博士(分别于2020年和2021年获得)

项目名称:定义RXRA在白血病中的相互作用

维甲酸受体(维甲酸受体(RAR)和维甲酸X受体(RXRs))是核受体超家族的成员,其功能为DNA结合异二聚体并作为转录调节因子。融合蛋白PML-RARA与急性早幼粒细胞白血病(APL)相关。全反式维甲酸(ATRA)是RARA的配体,是APL分化治疗的原型。ATRA治疗缓解APL的病理分化阻滞。虽然全反式维甲酸(ATRA)疗法彻底改变了APL的治疗,但它对其他亚型急性髓系白血病(AML)的疗效更为温和。先前关于维甲酸受体在造血和白血病发生中的研究主要集中在RARA上,RXRA被认为是沉默的合作伙伴。

我们之前已经证明造血细胞是暴露的在活的有机体内对于激活RXRA但不激活RARA的天然配体,以及同时针对RARA两种成分的维甲酸组合:RXRA异二聚体在MLL-AF9白血病中产生深远的协同作用(例如ATRA加贝沙罗汀)。此外,我们在RXRA(DT448/9PP)中发现了一种功能增益突变,该突变导致白血病成熟,其程度大于RXRA和RARA的共同刺激,并且独立的RARA激活。在SPORE DRP项目的第一年,我们发现通过配体(bexarotene)或功能获得突变(DT448/9PP)激活RXRA会导致髓系分化相关基因的重叠上调。蛋白相互作用研究表明,bexarotenp处理和DT448/9PP表达均导致共激活因子和髓系转录因子(Cebpb和Cebpe)的招募。DT448/9PP还招募一种激酶Pak2,该激酶已被证明可以通过c-Myc的磷酸化激活RARA。

金正日米利暗

Miriam Kim,MD

项目名称:CAR - T治疗T细胞恶性肿瘤后CD7缺失造血干细胞恢复免疫

我们建议开发基因编辑造血干细胞(HSC)作为T细胞恶性肿瘤的补充治疗。我们之前已经开发出基因工程免疫细胞来攻击T细胞白血病,称为“嵌合抗原受体(CAR)T细胞”。这些免疫细胞被设计成在细胞表面表达受体,使它们能够识别和杀死免疫系统无法识别的白血病细胞。然而,CAR T细胞无法区分恶性细胞和正常细胞,因此这种治疗可能导致正常免疫细胞的丧失,而正常免疫细胞对于维持对感染因子的免疫防御至关重要。因此,我们现在开发了一种策略来修饰HSC,使其能够产生正常的免疫细胞,而这些细胞不再容易受到CAR T细胞的攻击。我们计划进行详细分析,以确保基因编辑的造血干细胞和随后的造血系统功能完整。这些基因编辑细胞中的任何缺陷都可能导致将其用作患者治疗的风险-收益比下降,因此在采用该策略之前,阐明这一点非常重要。我们希望这些研究能够为T细胞恶性肿瘤患者提供一条有效的免疫治疗途径,而不会造成无法忍受的毒性。

联系丹尼尔 丹尼尔链接,MD

项目名称:目标ATR在TP53突变AML / MDS

急性髓性白血病(AML)携带突变TP53该基因预后不佳,中位生存期不到6个月。大多数患者对标准白血病化疗反应很差(如果有的话)。因此,迫切需要为这些患者提供更好的治疗。在这项研究中,我们将测试一种新的治疗方法TP53-突变AML和/或骨髓增生异常综合征。具体来说,我们的数据表明AML细胞发生突变TP53易于抑制ATR蛋白的AZD6738,临床发育。我们将测试AZD6738与其他白血病药物组合的能力,以杀死AML细胞。如果成功,该研究将为临床试验提供临床试验,在这一非常高风险组的AML / MDS中具有有限的治疗方案。

2020年的获奖者

Singh博士

内森·辛格,医学博士,硕士(2020年和2021年授予)

项目名称:急性白血病中嵌合抗原受体T细胞功能障碍的病因学

嵌合抗原受体CAR - T细胞(CAR - T)已经彻底改变了B细胞癌患者的治疗,特别是患有复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和青年患者(ALL)——一种历史上预后非常差的疾病。近85%接受CAR治疗的患者在治疗后会完全缓解。然而,不幸的现实是,这些患者中只有一半会经历持久的反应。对于一小部分没有反应的患者(~15%)和大部分在CAR治疗后复发的患者(~40%),似乎转移T细胞的失败是成功根除白血病的主要障碍。我们最近发现,长期暴露于白血病细胞,这发生在所有没有反应或复发的患者,直接导致CAR - T功能衰竭,允许疾病进展。这是第一次发现了导致CAR - T成功的最常见障碍的机制。

该提案旨在构建这一发现,并理解白血病的延长暴露于白血病重新计划汽车T细胞失败。使用基于实验室的模型的组合和来自接受汽车治疗的患者的样本评估,我们将开发一种导致失败的细胞过程的蓝图。

这将直接导致识别失败促进途径,并揭示分子靶标,可以操纵,以防止CAR - T失败使用先进的细胞工程技术。这些failure-resistant

汽车T细胞将导致全部患者更有效和更耐用。

c katerndahl

凯西katerndahl,phd

项目标题:作用GATA2髓系祖细胞自我更新和转化

大约20,000例急性髓性白血病(AML)的新病例每年在美国发生。AML化疗损害了身体中的所有分裂细胞,从而导致许多严重的副作用;虽然骨髓移植可以是治愈性的,但它也具有许多副作用,这导致20%的患者从程序的并发症中导致死亡。总体而言,AML患者的5年生存率仅为〜25%。显然,对更具体,更有效,含量较小的疗法有很大的需求。但要实现这些目标,我们

需要更好地理解引起急性髓细胞白血病的细胞和遗传机制;我们希望这些信息可以用于开发这些机制的治疗。我们使用了几个特征明确的AML模型,并结合最现代的实验室技术,以更好地理解特定基因如何影响AML的起始和进展。我们最近发现了一种叫做GATA2作为反洗钱的潜在监管者,我们现在开始了解其重要性GATA2是作为白血病抑制因子,以及如何恢复其在AML细胞中的功能。当该基因突变被遗传时,将大大增加AML的终生风险;当突变在成年期获得时,可能会以未知的机制加速AML进展,我们打算在本提案中对此进行定义。这一知识可能使我们能够设计新的策略来恢复该基因在AML细胞中的功能,作为AML患者的治疗策略。

Margaret Ferris,MD,博士

项目名称:定义RXRA在白血病中的相互作用

无类别受体在血液发育中发挥着重要作用。这些受体是有趣的,因为它们可以使用称为视黄曲体的小分子药物打开或关闭,并且由于类视黄醇成功地治愈了大多数患有罕见的白血病形式的患者,称为急性暴露细胞白血病。在其他形式的急性白血病中也观察到类视黄醇反应,但反应趋于较强或耐用。白血病类视黄醇反应的机制仍然明显,但可以利用以改善视黄醇作为活性药物,或选择可以响应类视黄醇的额外患者。该项目的目标是使用最先进的,无偏见的基因组技术来确定类含有类化抗白血病效应的机制。我们将使用三种不同的方法,该方法将表征蛋白质相互作用和DNA结合的变化,当类视黄醇受体暴露于类视黄醇处理时发生。这些实验将定义在白血病细胞中接通视网膜受体的分子后果。我们未来的目标将是利用这些信息,以改善视网膜脂肪醇作为抗白血病治疗,并扩大它们对额外患者的用途。

2019年的获奖者

贝丽恩·艾略特

梅丽莎Berrien-Elliott博士

项目名称:嵌合抗原受体修饰的记忆样(CAR-ML) NK细胞用于白血病免疫治疗

在这里,我们建议测试新的嵌合抗原受体表达,记忆样(CAR-ML)自然杀伤(NK)细胞对急性白血病的临床前疗效。急性髓系白血病(AML)是一种发展中的髓系细胞侵袭性癌症,预后差,采用标准疗法治疗的患者长期无病生存期较差。急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童癌症发展淋巴细胞。最近,CAR-T细胞已被批准用于治疗ALL,但价格昂贵,且存在严重的毒性,包括细胞因子释放综合征。

我们已经确定的人NK细胞表现出在用白介素(IL)-12,-15,和-18的简要合并刺激先天存储器。初步数据表明存储器类NK细胞表现出增强的显著AML识别,功能,寿命和增殖潜力相比幼稚或控制NK细胞。最近的初步数据还显示,异基因记忆样NK细胞的管理是安全的,可行的,在成人和儿童AML患者的临床反应的结果。我们推测,接近增强肿瘤靶向(CAR)将改善记忆样NK细胞的临床疗效,同时尽量减少与当前基于CAR-疗法有关的毒性。这里是将功能特点CD33和CD19单链抗体的表达抗CD33 +和CD19 + AML /体外的所有目标CAR-ML NK细胞,并确定使用NSG异种移植物小鼠模型的体内功效。最终,这些研究将提供新的CAR-ML NK细胞临床前的理由用于治疗急性白血病。

韦尔奇

马特·沃尔特,医学博士,尤中生,博士

项目标题:靶向临界介导的RNA腐烂在抗裂纹瘤骨髓骨髓恶性肿瘤中

该项目的目标是开发新的方法来治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者,这些患者在RNA剪接相关的一组基因(剪接体基因)中发生突变。MDS和AML样本中剪接体基因的突变导致患者血细胞中RNA的异常拼接(即RNA拼接)。我们从之前的研究中知道,剪接体突变的癌细胞对药物更加敏感,这进一步扰乱了RNA剪接,提高了突变细胞更依赖细胞降解异常RNA的能力的可能性。Nonsense-mediated RNA decay (NMD)是我们细胞中的一种途径,它去除剪接体突变细胞中产生的含有提前终止密码子的异常RNA。

我们的初步数据表明,抗乳头体突变细胞对抑制NMD的药物敏感。该数据支持假设,即抗粘密体突变细胞依赖于完整的废话介导的RNA衰减以存活。我们将使用几种方法测试这种可能性。我们将判断表达广泛的抗磷酸体基因突变是否使血细胞使用药物和遗传方法对NMD抑制敏感。接下来,我们将确定为什么抗缩蛋白酶体突变细胞对NMD抑制敏感。共同地,这些实验的结果将用于规划临床试验,以治疗MDS和AML患者的新药,可以杀死抗凝素体突变癌细胞并改善患者的结果。

哦斯蒂芬

Stephen Oh,医学博士

项目名称:白血病转化的单细胞空间特征

该项目的目标是识别和表征骨髓骨髓骨髓中的特定细胞类型,其转化为急性白血病的骨髓瘤肿瘤(MPNS)。利用称为成像质量细胞术(IMC)的新技术,我们的目的是确定这些细胞位于骨髓中的位置,从而了解它们如何与邻近细胞相互作用以促进白血病的进化。通过了解这些细胞在其居民地点的表现方式,我们寻求识别用于治疗干预的新颖途径。从长远来看,我们的目标是制定策略,以广泛地预防白血病的发展。

Oetjen博士

卡罗琳·厄特金,医学博士

项目标题:髓细胞增强综合征中的基质相互作用,其成像质量细胞仪表征

髓系肿瘤,包括骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML),与骨髓环境有复杂的相互作用。正常的血液发育起源于造血干细胞,造血干细胞在骨髓基质细胞的生态位内得到支持。造血干细胞生态位中细胞因子的许多生长信号可能支持恶性细胞增殖。尤其是在MDS中,骨髓环境中细胞因子的增加与疾病的发展有关。

这种理解大部分来自于疾病的小鼠模型,但由于技术和患者样本的限制,对患者中MDS的特征描述更具挑战性。成像技术的改进现在允许同时显示多达40个细胞标记物。我们建议将这项创新技术应用于MDS患者的活检标本,以检测骨髓环境中恶性细胞与基质细胞的相互作用。定量的相互作用在造血生态位将提供理解炎症环境驱动MDS发病在一个前所未有的规模。

2018年的获奖者

崔

蔡杰博博士,硕士

题目:提高造血细胞移植的抗白血病作用

骨髓移植(BMT)仍然是高危复发白血病和其他血癌患者最有效的治疗方法。BMT治疗这些恶性血液病的疗效主要来自供体的抗肿瘤T细胞,也被称为移植物抗白血病(GvL)效应。然而,BMT也伴随着这样的风险:移植(移植物)中的供体T细胞会变得过度活跃,不仅开始攻击白血病,而且开始攻击患者的皮肤、肠道、肺和肝脏,从而导致移植物抗宿主病(GvHD)。BMT的这两种效果很难区分。因此,通常用于预防和治疗GvHD的免疫抑制治疗策略可能会降低有益的GvL效应,从而增加恶性复发,从而对患者的生存产生不利影响。因此,寻找一种增强T细胞GvL活性同时消除其引起GvHD倾向的方法是BMT领域的主要临床目标。然而,同种异体供体T细胞差异调节GvHD和GvL的机制尚不清楚。我们在机制理解上的这种差距阻碍了我们在治疗GvHD的同时保留GvL的能力。因此,我们将首次使用无偏全基因组CRISPR/Cas9文库鉴定新的GvL-vs GvHD相关分子靶点. 我们的研究将从机制上剖析GvHD与GvL,并提供新的治疗策略,以增强GvL,同时消除GvHD。

韦尔奇

约翰·韦尔奇博士

标题:优化维甲酸治疗急性髓系白血病

目前对急性髓系白血病(AML)的治疗是有毒的,只能治愈约30%的患者。我们需要副作用更少的更好的药物。在这个项目中,我们将探索两种药物治疗急性髓系白血病的潜力,全反式维甲酸(ATRA)和贝沙罗汀。这两种都是药片,都是FDA批准的,而且它们的副作用是可以忍受的。我们发现,联合用药在体外侵袭性白血病模型中具有显著的协同作用并导致细胞死亡,这与我们在AML患者中作为单一药物使用时观察到的适度结果形成对比。在这项研究中,我们试图更好地理解促进协同作用的分子机制,并对贝沙罗汀进行化学优化以治疗AML患者。ATRA和bexarotene分别与两种蛋白质,RARA和RXRA结合,形成单一复合物。我们认为协同作用之所以发生,是因为只有当ATRA和贝沙罗汀结合时,抑制蛋白才能从这个复合物中转移。贝沙罗汀的许多衍生物已被其他基团合成。我们将结合这些化合物的最佳化学特征,看看能否开发出一种活性更好、副作用更少的单一药物。机制上的发现将用于确定用于AML治疗的维甲酸的最佳特性,并改进我们的药物开发。同时,我们正致力于开发一项联合ATRA和贝沙罗汀的临床试验。我们希望从这项初步试验中学习,然后用更优化的AML特异性化合物开发未来的试验。

2017年的获奖者

马修·库珀博士

马修·库珀博士

标题:“剥离架子”耐腐蚀性耐药性,用于治疗T细胞恶性肿瘤

T细胞恶性肿瘤是一类破坏性的血液学癌症,在儿童和成人中复发率和死亡率都很高,目前尚无有效或靶向的治疗方法。尽管采用了密集的多药化疗方案,但T-ALL的成人存活率不到50%,儿童存活率为75%。对于初次治疗后复发的患者,挽救性化疗方案在20-40%的病例中诱导缓解。因此,针对T细胞恶性肿瘤的靶向治疗是一个显著的未满足的医疗需求。

工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞是有前景的癌症免疫疗法。这样的靶向治疗已诱导既缓解,甚至长期显示出巨大的潜力,在患者B细胞白血病和淋巴瘤无复发生存率。然而,T效应细胞和T细胞恶性肿瘤之间的靶抗原表达的共享具有CAR-T的有限发展靶向的T细胞肿瘤由于对CAR-意外的自杀CAR-T(误伤)和无法以收集足够的T细胞第t代从患者。使用CRISPR / Cas9基因编辑技术,我们已经克服了这些障碍,产生CAR-T在杀死T细胞癌有效。该项目的目标是进一步开发基因编辑CAR-T对T细胞的恶性肿瘤,T细胞白血病和T细胞非霍奇金淋巴瘤的临床第一可行的过继性T细胞疗法。

强张,博士

强张,博士

项目名称:稳定AML细胞用于全面蛋白质组学分析

在研究白血病的原因,研究人员发现,与疾病进展和复发有关的多个基因组故障。DNA检测俯瞰着另一个潜在的贡献者疾病,可以驾驶白血病细胞也蛋白质可与现有的和新的治疗方法有针对性。如果DNA可谓是人体的基因蓝图,蛋白质可以被认为是谁执行这个计划的建筑工人。

研究这一蓝图对于理解包括白血病在内的遗传疾病至关重要,但这种关注也意味着可能会忽略一些由工人引起的问题。蛋白质基因组学正在成为一门整合这两种患者信息流的科学。这项工作将评估潜力和开发设施,使用基因组特征良好的白血病细胞库下一代蛋白质组学。成功将使大量患者使用蛋白质基因组学来发现新的白血病生物标志物和药物靶点的研究成为可能。

2016年的获奖者

Fehniger博士 托德费希格,博士,博士

项目名称:用供体记忆样NK细胞过继免疫疗法增强MHC单倍体相合HCT

该项目开发了一种利用免疫系统对抗白血病的新策略,并在复发或难治性(rel/ref)急性髓系白血病(AML)患者的早期临床试验中试点了这一想法。这项研究利用了自然杀伤细胞(NK),这是一种能够识别和消除癌细胞的免疫细胞。最近的研究表明,用三种细胞因子(IL-12、IL-15和IL-18)激活供体NK细胞(免疫细胞用来沟通的激素信号),可以产生一种长寿、高效的NK细胞类型,称为类记忆NK细胞。该项目结合了类似记忆的NK细胞治疗和来自同一供体的标准“迷你”造血细胞移植,并将测试类似记忆的NK细胞在白血病患者中的扩张、增殖、持续和对抗白血病的能力。该开发项目将领导一项更大的二期研究,对复发或难治性AML患者使用相同的策略。

批准危险

格兰特Challen博士

项目名称:识别白血病前造血干细胞的新依赖性

表观遗传学是一个术语,指的是在不改变DNA序列的情况下,改变细胞属性的基因组。DNA甲基化等表观遗传修饰就像一张蓝图,通过通知每个特定的细胞类型哪些基因应该开启或关闭,来维持细胞的身份。表观遗传标记的异常分布与多种人类癌症有关,最明显的是血癌,如急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。此外,基因组测序研究显示,几乎一半的AML和MDS患者在调控这些DNA甲基化标记的分子机制的某些组成部分存在基因突变。这些疾病中最常见的两种突变基因是DNMT3ATET2,分别用于从基因组中添加和移除DNA甲基化。然而,对这些患者的分析并没有揭示出一致的DNA甲基化差异,而这些差异解释了突变是如何导致癌症的。由于这些突变通常会使癌症对常规化疗产生耐药性,因此迫切需要更好地了解这些突变是如何导致癌症的,从而开发出更优化的治疗方法。

我们的假设是,除了DNA甲基化外,表观遗传变化是这些突变患者的疾病的关键因素。在这个项目中,我们将识别表观遗传途径,这对细胞的生存至关重要DNMT3ATET2突变的目标是在这些患者中找到新的治疗途径。我们研究这一问题的主要工具是实验室里的老鼠模型它们携带基因突变DNMT3ATET2我们已经证明,它会发展成一种类似人类MDS的疾病。我们将使用来自这些小鼠的骨髓干细胞,通过使用一种名为CRISPR/Cas9的基因组编辑工具,“敲除”特定的表观遗传调控因子,来确定哪些其他因素对癌症的起始起着重要作用。这项技术使我们能够非常迅速地、特别地从已经存在的细胞中移除其他表观遗传修饰基因DNMT3ATET2突变。然后,我们跟踪所有突变细胞,并通过高通量基因组测序确定哪些细胞随着时间的推移从小鼠中“消失”,从而确定哪些基因是癌症所必需的。任何消失的突变都意味着一个特定的基因是癌细胞存活所必需的,因为没有了这个基因,癌细胞就会死亡并消失。因此,任何消失的突变都代表新的药物靶点DNMT3ATET2突变。

李·拉特纳,医学博士
项目标题:蛋白激酶C突变在成人T细胞白血病中的作用

人T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)是一种T细胞恶性肿瘤,成人T细胞白血病淋巴瘤(ATL)的病因。这是一种高度难治的恶性肿瘤,缺乏有效的治疗方法,长期存活率低于4%。目前的项目基于令人兴奋的新数据,即基因突变是常见的,这些基因编码了允许T细胞受体诱导T细胞生长的途径的组成部分。值得注意的是,我们发现这些组件之一,蛋白激酶Cβ似乎被激活在大约三分之一的情况下通过突变,和一个额外的第三个刺激的情况下通过改变蛋白质的蛋白激酶C。我们将确定最常见的蛋白激酶C突变对小鼠T细胞的生长很重要,以及由这种突变蛋白开启的基因。我们还将确定蛋白激酶c突变对免疫缺陷小鼠ATL细胞的生长是否重要。在这两种小鼠模型中,我们将确定哪些基因会被这种蛋白激酶c的突变形式激活。此外,我们将确定一种蛋白激酶c抑制剂,enzastaurin是否会阻止T细胞增殖。总的来说,这些研究有可能导致ATL治疗的重要临床进展,这可能会应用于其他白血病或淋巴瘤。

临床试验

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